Генну терапію спробують застосувати для запобігання хвороби Альцгеймера

Ніхто не знає напевно, що призводить до хвороби Альцгеймера. Але один факт про цю хворобу придбав практично незаперечний статус. В залежності від того, які версії гена APOE ви успадкуєте, ризик захворювання головного мозку може бути в два рази нижче середнього — чи у 12 разів вище. APOE іноді називають «геном забудькуватості», і у нього буває три версії: 2, 3 і 4. Версія 2 знижує ризик для людини; 3 — середній показник; 4 — збільшує ризик радикально.

Ризик настільки великий, що лікарі уникають перевірки стану APOE, оскільки поганий результат може засмутити людину — і з цим нічого не поробиш. Лікування немає, а гени змінити не можна.

Чи можна?

Чи можна вилікувати Альцгеймер, генетично?

Поки не можна. Але лікарі з Нью-Йорка говорять, що, починаючи з травня, вони почнуть тестувати нову генну терапію, в якій людям з невдалими генами APOE будуть давати величезну дозу версії, понижувальної ризик.

Якщо це допоможе сповільнити повільне виснаження мозку хворобою людям, у яких вже є хвороба Альцгеймера, в кінцевому рахунку це призведе до можливості запобігання хвороби. Клінічні випробування, якими керував Рональд Кристал з Weill Cornell Medicine в Манхеттені, являють собою нову тактику проти деменції, а також новий поворот в генній терапії. Більшість зусиль щодо заміни генів, які покладаються на віруси, які переносять інструкції ДНК в клітини людини, спрямовані на усунення рідкісних захворювань, таких як гемофілія, шляхом заміни одного несправного гена.

Але у поширених захворювань немає таких одиночних причин, тому генна терапія ніколи не була особливо багатообіцяючою. Торгова група Alliance for Regenerative Medicine стверджує, що в даний час ніяких генних терапій не проводиться на пацієнтів з хворобою альцгеймера.

«Схоже на те, що шлях до клінічних випробувань на людях буде довгим, проте є гостра необхідність у будь-якому лікуванні», говорить Кіран Мусунуру, професор медичної школи Пенсільванського університету. Він вивчає генетичні методи лікування серцево-судинних захворювань і каже, що експеримент, запланований в Нью-Йорку, представляє нову категорію генної терапії, мета якої не в тому, щоб вилікувати, а в тому, щоб знизити ризик виникнення майбутнього захворювання у здорових людей.

Крістал каже, що його план також обходить стороною дискусію про істинну причину хвороби Альцгеймера, яка перетворилася в поле чудес з багатомільярдним оборотом, в якому програють і фармацевтичні компанії, і пацієнти. У січні Roche зупинила два великих дослідження антитіл, які повинні були прояснити властивості бета-амілоїдних бляшок, останню з теорій, яка стверджувала, що ці бляшки навколо нейронів призводять до появи Альцгеймера.

«В області є багато тих, хто твердо вірить, що виною всьому амілоїд», говорить Крістал. Інші вважають, що винен інший білок — тау — клубки якого знайшли в вмираючих нейронах. «Відповідь, ймовірно, буде складно знайти. Підхід, який ми обрали, ігнорує все це і розглядає ситуацію з генетичної точки зору».

При цьому команда Кристала покладається на 25-річне відкриття. У 1990-х роках вчені з Університету Дьюка займалися пошуком білків, які могли кріпитися до амилоидным бляшкам. І вони виявили аполіпопротеїн-е, який кодується геном APOE. Секвенируя цей ген у 121 пацієнта, вони виявили, що окрема версія — APOE4 — нез’ясовним чином була поширена серед страждають від цієї хвороби.

Функція цього гена досі не до кінця зрозуміла (він грає роль в транспорті холестерину і жирів), але його статус фактора ризику залишається суттєвим. За даними Асоціації Альцгеймера, близько 65% людей з хворобою Альцгеймера мають, принаймні, одну копію небезпечного гена. Для людей, що народилися з двома копіями високого ризику, по одній від кожного батька, деменція стає майже гарантованою, якщо вони проживуть досить довго.

Тим не менш, деякі люди успадковують одну 4 і одну 2, версію гена з низьким ризиком. Ці люди мають більш близький до середнього ризик, що передбачає, що захисна версія гена компенсує ризиковану.

Саме цей ефект лікарі Weill Cornell спробують скопіювати. В даний час центр шукає людей з двома копіями гена високого ризику, який вже втратили пам’ять або навіть обзавелися Альцгеймером. За словами Кристала, приблизно через місяць перші добровольці отримають інфузію в спинний мозок з мільярда вірусів, що несуть ген 2.

Грунтуючись на тестах на мавпах, Крістал очікує, що віруси поширять «щасливий ген» в клітках по всьому мозку пацієнта. Мишей лікували так само, і гризуни накопичили менше амілоїду в мізках.

Ця стратегія, на думку дослідника, не залежить від знання про те, що дійсно викликає хвороба. «У Альцгеймере нас приваблює очевидна генетична епідеміологія», говорить він. «Отже, стратегія в тому, чи ми можемо спокутувати мозок у E2? У нас є для цього інфраструктура, тож ми подумали, чому б і ні? Це вирішує проблему механізму захворювання».

«Концепція раціональна», додає Крістал. «Чи це спрацює з людиною — інше питання».

Нью-Йоркське дослідження буде попередніми. Крістал каже, що його команді потрібно визначити, функціонує і доданий ген на рівні, на якому його можна буде виявити. Лікарі забирають у пацієнтів спинномозкову рідину і перевіряють, чи містить вона очікувану суміш білків — очікуваний тип 4, але тепер з рівною або більшою кількістю замішаного 2.

До того часу, коли люди починають забувати імена і де ключі від машини, зміни в мозку проходять вже десяток років. Це означає, що пацієнти, які приєднуються до дослідження, можуть розраховувати не на багато. Для них буде вже занадто пізно.

Незважаючи на це, Фонд пошуку ліків від Альцгеймера видав Крісталу 3 мільйони доларів на дослідження. Зрештою, є надія, що люди середнього віку з генами в зоні ризику зможуть піддаватися одноразової генетичної налаштуванні. Навіть невелике зниження швидкості, з якою відбуваються зміни в мозку, може з часом змінити ситуацію.

Що ж, будемо сподіватися, що все вийде.